谢晓亮当选美国国家医学科学院院士,单分子水平上的爱与生命

美国当地时间2016年10月17日,美国国家医学院公布了最新出炉的79名院士名单。哈佛大学Mallinckrodt讲席教授、北京大学生物动态光学成像中心主任、未来论坛科学委员会委员谢晓亮当选美国国家医学院院士。

“这些新当选的院士是杰出的专业人士,对全美及全球健康医疗事业贡献良多,”美国国家医学院院长Victor J. Dzau表示。“他们的专业知识将帮助我们应对医疗领域中迫在眉睫的挑战,推动健康、科学及医疗发展,为全人类谋取福祉。”

谢晓亮当选美国国家医学科学院院士,单分子水平上的爱与生命

氧分子网www.yangfenzi.com)了解的,美国科学院由美国国家科学院(NAS)、美国国家工程院(NAE)以及美国国家医学院(IOM)三院组成,美国国家科学院院士、工程院院士、医学院院士,代表了这三个领域的最高荣誉。此前,华人学者钱煦是唯一一位华人三院院士。谢晓亮此次成为美国“两院院士”,在华人学者中亦属少有。

至此,算上2008年当选美国艺术与科学学院院士和2011年当选美国科学院院士,谢晓亮已经是“三料”院士。

目前,美国国家医学院共有1,947名院士、146名外籍院士。美国国家医学院主席Victor Dzau表示:“新当选的院士在美国以及全球的医疗健康领域拥有杰出的贡献,他们的专业知识能够让我们更好应对健康挑战以及为人类的健康、科学以及医疗服务。”

谢晓亮是单分子酶学(Single Molecule Enzymology)的奠基人之一,大幅发展改良了单分子荧光显微镜(Single Molecule Microscopy)技术。他对coherent anti-Stokes Raman spectroscopy (CARS Microscopy 相干反斯托克斯拉曼散射显微镜)以及stimulated Raman scattering microscopy(SRS Microscopy 受激拉曼散射显微镜),做出了创造性的巨大贡献,并观察到许多重要结果。其实验室侧重单分子酶学,生物大分子变构机制,单分子动力学方面的研究。

世界首例MALBAC新生儿诞生(从左至右:谢晓亮、乔杰、闫丽盈、汤富酬)

世界首例MALBAC新生儿诞生(从左至右:谢晓亮、乔杰、闫丽盈、汤富酬)

2012年,谢晓亮在美国顶级学术杂志《科学》(Science)上发表的单细胞基因组扩增高通量测序技术(MALBAC)使得单细胞精准测序变得可能。两年之后,谢晓亮与汤富酬、乔杰等学者将MALBAC技术应用于临床。2014年9月19日,世界首例经MALBAC基因组扩增高通量测序进行单基因遗传病筛查的试管婴儿在北京大学第三医院诞生。这标志着我国胚胎植入前遗传诊断技术已处于世界领先水平,并成为当年国内最重要的科学突破之一,让中国在产前诊断技术方面赢得了国际声誉。

目前世界上已经发现的单基因遗传疾病有7000多种,其中4000多种已经找到明确的致病基因。很多遗传病在患者幼年即开始发病,直接导致患者的夭折、早逝或者伤残,给患者家庭和国家带来沉重的经济负担和生活负担。因担心严重的单基因遗传疾病,许多患者家庭甚至不敢生育后代。谢晓亮及相关学者的研究成果可有效避免中期被迫引产,有效地防止遗传病患儿的出生,同时彻底阻断遗传病在家族中的延续,对预防单基因遗传病的发生和传递具有极为重大的科学及社会意义,让众多家庭看到了新的希望。更多科学家www.yangfenzi.com/tag/kexuejia

谢晓亮获阿尔伯尼生物医学奖

谢晓亮获阿尔伯尼生物医学奖

2015年,谢晓亮因此项重要发现以及之前的科研成就与斯坦福大学教授Karl Deisseroth共同分享阿尔伯尼生物医学奖,成为该奖项的首位华人获得者。

2015年7月18日,谢晓亮走进理解未来系列讲座,发表了一场关于单分子测序技术在精准医学上应用的精彩报告,深入浅出地介绍了遗传学法则、人类基因组测序的历史、测序技术的发展和应用,并展望了测序技术在蓬勃兴起的精准医学中的应用前景。


谢晓亮主讲第9期理解未来:单分子水平上的生命 通往精准医学之路

在嘉宾对话环节中,北京大学讲席教授、未来论坛科学委员会委员饶毅作为主持人,同作为特邀嘉宾的北医三院院长乔杰及中国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛一起,与谢晓亮展开了精彩讨论。几位学界“大咖”妙语连珠,对话过程可谓“全程高能”,现场掌声连连,气氛火爆异常。


四位教授精彩对话

除了在学术领域硕果累累,谢晓亮还积极投身于公益事业。作为未来论坛科学委员会委员之一,他与丁洪、何川、李凯、饶毅、田刚、王晓东、文小刚、夏志宏一起,全程参与了首届未来科学大奖的评审工作。他表示,科学是社会发展的主要动力,社会的每一员都受益于科学的发展。未来科学大奖来自于民间,将成为国家、政府奖励科学研究、科技创新的有力补充,民间资本的介入能使中国对科研工作者的奖励更加多元化。《未来科学大奖获奖者卢煜明、薛其坤:让世界更美好,他们说到做到》更多未来科学大奖解读:www.yangfenzi.com/tag/futureprize

此前,谢晓亮亦曾被富士康CEO郭台铭点名,参加了风靡全球的“冰桶挑战”。谢晓亮称,自己一位好友的姐姐数年前正是因为患上ALS(肌萎缩侧索硬化症,又称“渐冻人症”,“冰桶挑战”正是为此募捐的创意连环慈善活动)而病逝,因此非常乐意参与此项挑战。而他的实验室发明的新的光学成像技术——无标记光学成像技术,则有望用于ALS的早期检测。

冰桶挑战中的谢晓亮

“Live long and prosper(生生不息,繁荣昌盛)。”这是科幻经典《星际迷航》中的经典台词。而在真实世界中,正是因为有了奋斗在各个领域的科学家,才有了人类文明的螽斯蛰蛰,瓜瓞緜緜。谢晓亮曾说过:

原子在宇宙中比比皆是,但如果只有独立的原子们,我们这个世界会变得非常无趣,没有生命、没有爱。原子间的相互作用导致分子的产生,分子们进行化学反应,产生新的分子,这才有了生命。

未来,当越来越多的健康新生儿呱呱坠地时,无数个家庭喜悦的欢笑与幸福的泪水,便是对我们的科学家们最好的褒奖。

谢晓亮,1962年出生于北大化学系世家,父亲谢有畅教授与母亲杨骏英教授皆为北京大学化学系的教授。他在北大附小和北大附中度过小学与中学阶段,本科毕业于北京大学,1990年获得加州大学圣迭戈分校博士学位,1999年成为哈佛大学的正教授,近年来兼任北京大学教授。

谢晓亮在单分子生物物理和生物医学光学成像领域作出了杰出的贡献。一位熟悉谢晓亮的北大学者表示:“谢晓亮当选美国医学院院士,我很高兴,因为这主要是他最近在国内做的工作,特别是单细胞测序方面的医学应用,得到了很重要的结果和承认,加上之前他成像方面的工作在医学成像上开始有了应用。”

在谢晓亮众多出色的科研工作中,2012年,其在美国顶级学术杂志《科学》(Science)上发表的单细胞基因组扩增高通量测序技术(MALBAC)使得单细胞精准测序变得可能,引人关注。两年之后,谢晓亮与汤富酬、乔杰等学者将MALBAC技术应用于临床,2014年9月世界首例经MALBAC基因组扩增高通量测序进行的单基因遗传病筛查试管婴儿在北大三院诞生,成为当年国内最重要的科学突破之一。MALBAC技术从提出到实践,仅仅只有两年时间,让我国在产前诊断技术方面赢得了国际声誉。2015年,谢晓亮因此项重要发现以及之前的科研成就与斯坦福大学教授Karl Deisseroth共同分享阿尔伯尼生物医学奖,成为该奖项的首位华人获得者。

资料来源:Harvard University、National Academy of Medicine、Wikipedia、北京大学新闻网、北京大学医学部、北京大学生物动态光学成像中心、生物探索(ID: biodiscover)等。

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2 Responses

  1. 谢晓亮:通往精准医学之路说道:

    2014年,两个健康的试管婴儿来到人世,被视为“带动”单分子生物学技术的一大进步。因为他们的健康有赖于出生前一项单分子层面的检测技术,该技术让他们减少了携带父母体内的遗传病基因的可能。这对于防患遗传病和整个生物医学都意义重大。在单分子生物学研究领域作出这样的技术创新,并将其应用于试管婴儿遗传性疾病的预防,正是谢晓亮成为首个阿尔伯尼奖华人科学家得主的原因。不过,如此重要的单分子生物学还是一个年轻的学科。

    谢晓亮在最新发表于JAMA的文章中介绍,在过去20年里, 单分子成像与操纵领域的进展迅速,孕育出一门基于观测单个分子理解生物过程的新学科——单分子生物学。在全世界许多实验室的推动下,这个崭新的领域改变了我们对于许多生物学问题的思考与理解,并产生出很多新知识。

    结缘单分子

    谢晓亮与单分子生物学缘起于上个世纪90年代初。谢晓亮带着在室温下单分子成像的想法进入美国西北太平洋国家实验室,成为该实验室第一位中国籍科学家。

    1998年,谢晓亮的研究组在《科学》上发表了对胆固醇氧化酶催化的研究 (图1),这是一个单分子生物学的早期经典案例。胆固醇催化酶所含有的核黄素辅基在氧化态下是天然发光的荧光基团,而在还原态下则不发光,所以每一次荧光的“亮/灭”循环对应着一个酶分子催化状态的翻转。这一特点使得对单个酶分子反应的实时观测成为可能。

    “在单分子层面上,化学反应是随机发生的,即化学反应发生所需的等待时间是随机分布的,而不像在拥有大量分子系统中的反应那样有可被推测的结果。由于很多生物大分子,例如DNA,是以单分子或者少量几个分子的形式存在于细胞之中,故能对单分子化学反应进行实时观察就尤为重要。”谢晓亮在上述最新文章中表示。

    图1. 单个胆固醇氧化酶分子E的荧光信号显示出酶反应发生时氧化态核黄素(FAD*,发荧光)和还原态核黄素(FADH2,不发光)状态之间的转换是随机的。

    对胆固醇氧化酶催化的研究成果奠定了单分子酶学领域发展的基础,谢晓亮也成为该领域的奠基人。

    谢晓亮在前述文章中指出,单分子酶学具有实际应用意义。例如,单分子测序仪可以监测单个DNA聚合酶分子将有荧光标记的核苷酸逐个合成到一个单链DNA模板上的过程,从而直接读取DNA分子的序列。尽管单分子测序仪目前在成本、准确性和通量方面尚不能与基于大量分子的DNA测序仪相竞争,但它具有一个独特的优势:能够对很长的DNA序列进行测序。

    “2007年以来基于大量分子(还不是单分子)的‘新一代’DNA测序仪的出现,已开启了激动人心的个体化医疗的新纪元。”谢晓亮说。

    开创新领域

    在基础研究领域,单分子生物学不仅在体外而且在活细胞内增进了人们对许多大分子系统工作机理的深入理解。继单分子酶学之后,谢晓亮又开创了活细胞中的单分子研究。

    谢晓亮解释说,一个基因在单个细胞中只有一个或者两个拷贝,基因表达的过程和单个酶分子反应一样,也是随机发生。因此,单分子生物学与单细胞生物学是密切相关的。

    近年来,谢晓亮的研究团队对单个活细胞中mRNA和蛋白质分子逐个产生的随机过程进行了详细的研究,从而使得分子生物学的“中心法则”在单分子层面上得到了定量的描述。2006年,其在《自然》和《科学》发表论文,首次介绍在活细胞中逐个观察基因表达的方法,该方法让科学家们能够以前所未有的方式在单分子层面上研究基因调控。

    DNA以单分子(单个染色体)的形式存在于每一个人体细胞中,所以基因组的变化也是随机发生的。相应地,人类生殖细胞分裂时发生的随机重组使得每一个细胞都不相同,比如癌细胞中剧烈的基因组变化也使得原发肿瘤中的细胞之间存在高度的异质性。

    在一个细胞中,最常见的基因组改变包括单核苷酸变异(SNV,一种单碱基对的点突变)和基因拷贝数变异(CNV)。谢晓亮在文中介绍,在人类整个基因组的六十亿个碱基对中,任何一个特定的SNV便可能导致遗传性疾病;CNV则通常发生在生殖细胞分裂时的染色体分离过程中以及肿瘤细胞内基因组的重排错误(包括插入、缺失、染色体倒位和易位)。“由于SNV和CNV在不同细胞中的发生是随机的、不同步的,因此每个细胞都拥有不同的基因组,这使得单细胞测序成为必需。而直到最近,由于单细胞基因组学的发展,这种必需才变得可行。”他说。

    专注精准医疗

    约7000种单基因遗传疾病会严重影响人类健康,并对病人家庭和社会医疗体系产生沉重负担。例如染色体异常,即染色体层面上的拷贝数变异,是流产及许多遗传性疾病如唐氏综合症的主要致因。如果能够提前发现这些不好的基因变化,那么将减少人们受到病痛的折磨的几率。这些让单细胞基因检测成为被需要的技术。

    给单个人类细胞做全基因组测序需要对其进行全基因组扩增(WGA) (图2)。 谢晓亮研究组于2012年发表在《科学》的一篇文章,介绍了他们研发的一种新方法。这种方法被称为“多重退火循环扩增法”(下文简称MALBAC)。

    相比之前被广泛应用的MDA方法,MALBAC能够更准确地检测SNV和CNV,在人体细胞中数字化地计数一个基因的拷贝数, 并且能够没有假阳性地检测单个SNV,虽然仍可能会有一定的假阴性。

    谢晓亮在北京大学生物动态成像中心的团队与该中心的汤富酬团队、白凡团队、北医三院的乔杰团队以及北京肿瘤医院的王洁团队合作,成功地把MALBAC用于协助人工辅助生殖和癌症的研究。

    “把MALBAC用于协助人工辅助生殖和癌症的研究,两者皆对精准医学有着重要意义。”谢晓亮在上述文章中说。

    在人工辅助生殖领域,为了避免染色体异常和单基因疾病的遗传,MALBAC已经被应用于胚胎植入前基因组筛查(PGS)和胚胎植入前遗传学诊断(PGD) (图3)。谢晓亮介绍说, 虽然PCR、荧光原位杂交(FISH)和DNA微阵列芯片等方法都已经被用于PGD和PGS,MALBAC能够提供更高的精确度,并可以同时避免染色体异常和危险点突变的发生。

    2014年,两个“MALBAC婴儿”的出生得到了大量的关注和报道,并在国际学术界引起反响。在这两个案例中,研究人员成功地利用了MALBAC来筛选健康胚胎,使婴儿基因组中避免带有父母中一方所携带的遗传疾病基因。MALBAC极低的假阳性和假阴性率完美地满足了两个婴儿的父母希望后代不再携带严重的杂合致病突变的要求。这为那些患有遗传性疾病或携带遗传疾病基因的夫妻带来了福音。

    图3. 人工辅助生殖体外受精植入前基因筛检PGS示意图(只显示一对染色体)。来自父亲(绿色)和母亲(红色)的染色体DNA发生过同源重组。受精后,胚胎发育不需要的第一和第二极体(卵细胞上方的两个小圆球)可以通过一个微细移液管取出,利用MALBAC方法进行WGA。对这两个极体或胚胎囊胚期的少数细胞进行测序,染色体异常(最上面)可以被避免,同时还可以检查出带有疾病基因的点突变(中间),从而增加健康婴儿植入的成功率(下面)。

    “类似的方法可以减少某些疾病,如乳腺癌在下一代中的遗传风险。”谢晓亮在文章中指出,选择一个风险较低的等位基因,如特定的BRCA基因序列,在技术上目前是可行的,但在伦理层面上还需要进一步讨论。

    据了解,谢晓亮与其团队也正在努力尝试将MALBAC技术应用于癌症的诊断。

    众所周知,癌症是一种基因组疾病。循环肿瘤细胞(CTC)在进入人体外周血液循环后可能介导癌细胞的转移,并引发90%与癌症相关的死亡。而谢晓亮等人研究发现循环肿瘤细胞与原发肿瘤细胞有所不同。

    他们使用MALBAC分析肺癌患者的单个循环肿瘤细胞基因组,发现其循环肿瘤细胞的CNV模式在一个病人体内以及在患同一种癌症的不同病人中是相似的,但在不同的癌症类型中是截然不同的。此外,这些循环肿瘤细胞中重复出现的CNV模式与患者的转移灶肿瘤细胞CNV模式也是一致的。

    在上述文章中,谢晓亮指出,“显然, 染色体特定区域拷贝数的增减模式被肿瘤转移所选择。循环肿瘤细胞的CNV模式与癌症类型有关这一发现为研究人员提供了基于CNV模式进行无创癌症诊断的可能。因此,单细胞全基因组扩增方法的进一步发展将有助于科学家能够更好地了解肿瘤异质性和癌症转移的机制,而且有望实现对癌症的精准化诊疗。”

    谢晓亮在文章的最后强调了自己的核心观点,DNA以单分子的形式存在于每个细胞中,因此基因表达和基因组的变化是随机发生的,这也使得在单细胞和单分子水平上的测量成为必需。

    “单细胞基因组学发端于单分子技术与基因组学的交汇之处。”展望未来,谢晓亮写道,“在单细胞中进行精确基因拷贝数的计数以及基因点突变的检测现在不仅已成为可能,而且正在成为日益重要的技术。这些手段使得科学家们能够在单个分子的层面上检测、理解并改善生命过程,也成为‘精准医学’的生动案例。”

  2. 谢晓亮:低调的基础是随时都能高调说道:

    古墓派•李莫愁说:没有不透风的墙,没有不能上吊的梁。习大大去北大看谢晓亮,全世界人民都知道了。谢晓亮教授也算是一位奇人,他的美国同事对他评价相当高,都用“warmest, most caring and personable。”谢晓亮做室温下单分子荧光显微技术,是个苦活、累活,很多人都被吊死在单分子荧光显微技术这根梁上。总体来说,谢不是那种飞扬跋扈,看起来牛逼哄哄的人,和他的学生和访问学者说话的时候都十分谦虚。听说你站在他身边,看不见大牛的样子,但是能够闻到大牛的味道。显而易见,谢晓亮显然不是那种纯粹靠拍马屁、靠猥琐或者靠拼人际关系混上去的。有人曾经评价他,在美国的学术圈里,像他这样有vision的人不多。当然不是人人都能活的低调,可以低调的基础是随时都能高调。

    谢晓亮曾经很低调地告诉习大大,他已下定决心回国全职工作。

    像谢晓亮这样的人是在蓝天飞翔的雄鹰,艺高人不仅胆大,而且能在蓝天中展翅高飞。像我们这样普普通通的研究人员曾经年少的时候以为自己会像风二娘那样:“骑最快的马,爬最高的山,吃最辣的菜,喝最烈的酒,玩最利的刀,杀最狠的人。”等到他们四、五十岁,成为千年薄后的时候,他们仅仅完美地做到了四个字“吃菜喝酒”。等到余生的时候,希望一辈子能够把自己门前的那一堆大米把它吃得干干净净就已经非常知足了。有钱就可以败家,没钱我们就只能去拜神,有时拜完了神我们终于咸鱼翻身,到头来发现咸鱼翻身之后居然还是一条咸鱼。

    谢晓亮曾经发了一篇Cell,CCTV做过报导,那时候,在他旁边有位汤富酬,汤富酬在北京大学毕业后,又去剑桥做了5年的博士后,混得好,但好的比较一般,在这5年里,以第一作者发过一篇Nature,还有几篇十几和6、7点的文章,被北大谢晓亮的中心招安当教授。谢晓亮和汤富酬在那篇CCTV文章里也是共同通讯作者。真是近朱者赤。

    谢晓亮是做什么的呢?谢晓亮做单分子光谱,做光谱的教授一把一把,一般很少有人能够做的非常好。就算是物理学家,让他做单分子光谱的话,至少到谢晓亮的实验室呆一年他才能入门,可见门槛有多高。

    在美国留学也非常有意思,很多老板把学生招进来后就放到一边任其自由发展,碰到个学生能力强的,这根本就不是一个大问题,很多情况下反而是一件好事,因为老师不会限制他的研究方向,即使犯了错也没什么,因为年轻,二十四五岁的时候,可以男扮女装,也可以女伴男装,可以不顾礼教,什么都可以重新来一遍。小龙女和杨过两个人有一个人死了,另外一个人必定跳河自杀殉情。如果郭靖早逝,黄蓉也得忍着心碎养大孩子。等到你混着混着到四五十岁的时候,那时候我们活的不爽,不能去跳楼,正如郭靖不能殉情一样,郭靖死了,襄阳城谁来守,我们崩溃了,以后家谁来养。

    总而言之,谢晓亮1962年出生,北京人。他在北京,考上北京大学化学系,我们都知道,北大化学系是非常牛逼的。在他37岁的时候当上了哈佛大学化学与化学生物学系的正教授。50岁不到就当了美国科学院院士。

    谢晓亮的突出成就是室温下单分子荧光显微技术的开拓者之一,谢晓亮教授推动和带领了单分子研究在生物学中的应用。

    千年之后,当胳膊上的肌肉竞争变成大脑中的智慧、知识、决心和毅力竞争的时候,有一种社会现象是千古不变的——名誉。谢晓亮在同行中能得到那么高的声誉,根据Daly和Wilson的理论,人类作为万物之灵,有一个独特的心理学现象、社会现象是我们人类非常倾向于建立一种所谓的名声(reputation),因为我们建立的名声在我们长期的生存中有非常有利的长期的效应。在我们还年轻的时候,我们在社会中的竞争的成败是一个男人能否建立起声誉或者名声的决定性因素,而这种名声会影响到从寻找配偶,寻找食物等等,生存和繁殖活动中带来很大的影响。譬如说,如果一个人在面对一群狮子的时候表现的非常勇敢,那么勇敢的好名誉好名声将会陪伴他一辈子。研究发现,我们在社会中也能体会到,年轻男性的暴力行为经常会发生在有很多围观者,打酱油的人在旁边看的时候,这意味着他们把对手打败,把对手干掉,不仅仅是为了赢得竞争,而且希望在旁边的围观者中建立一种强大的声望,当然他们也希望给他们的同伴留下深刻的印象。Daly和Wlson给出的解释是:“年轻男性之所以特别难对付,也特别喜欢冒险,主要原因是自然选择已经在年轻男性这个群体身上塑造出了最强烈的对抗性竞争能力。”(Daly&Wilson,1994,p.277)具体说来Daly和Wilson认为,在整个人类社会的整个演化过程中,如果一个男人要吸引异性的话,那他必须在狩猎获得食物、部落之间的战争以及在部落中保护自己财产中表现出惊人的体能和意志。这些表现不仅给繁殖期的女性留下深刻的印象,同时也像其他的男性竞争者示威,让他们知难而退。如果说美貌是推荐信,那么声誉就是信用卡。为了竞争这些优秀的男性,女人也是拼了。这个世界上不吃饭的女人这世上也许还有几个,不吃醋的女人却连一个也没有。吃醋这种心理学机制也许就是在角逐这些有名声的男人中产生的。随着社会的进步,肌肉之间的竞争变成智力和毅力的竞争。在现代社会里,一个成功的男人就是能够挣到比妻子花的更多的钱,一个成功的女人就是找到这样一个男人。吃醋和隐含背后的报复是吓阻其他女性,忽悠她男人行之有效的手段。

    这种男人哪个女人不喜欢

    要想活得爽,你不需要有很高的智商,你用不着会三国语言,或者会围棋桥牌,你只需要一种性情,无论是群居还是独处,你都能够做到从容自若。特别是当你一不小心的时候掉进了垃圾桶。

    下文引自微信公众号:知识分子

    第一位MALBAC宝宝周岁照(左:谢晓亮;右:陆思嘉)

      女明星与被拒的申请

      2013年,有关个体化医疗最大的新闻之一是女星安吉丽娜•朱莉宣布自己已“预防性”地切除了双侧乳腺,原因是她携带一种“错误”的基因——BRCA1,这种基因会极大增加携带着罹患乳腺癌和卵巢癌的可能性——她大概会有87%的几率患上乳腺癌,50%的几率患上卵巢癌。

      差不多在同一时间,哈佛大学教授谢晓亮为自己的基因检测方法MALBAC(多次退火环状循环扩增技术)在辅助生殖和癌症诊断方面的应用而申请美国国立卫生研究院先锋奖——那是美国国立卫生研究院一项鼓励创新的重要科研资助,以高赌注(High-stake)闻名,专门投给那种特别难,不容易成功,但又极其基础和重要的研究,获得者将在之后的五年中几乎无条件地每年获得50万美元的自由支配经费。

      “如果父母得乳腺癌的几率高的话,你的方法能不能选出一个小孩,让她得乳腺癌的几率低”。答辩中,一位当天上午刚刚看到了茱莉预防性切除乳腺新闻的答辩委员会成员问道。

      “是的”,谢晓亮当时回答。他的意思是:技术上可以做到。

      在两年后的今天,重新思考这个问题,他摇摇头,说,“我还没想好怎么回答这个问题。像茱莉的BRAC1那种致病基因并非都100%致病……而且你知道,在西方,他们认为,父母没有权利决定一个孩子的命运,像茱莉,她要切除乳腺,是她作为一个成人她自己下的决定。”

      那次申请,资金申请下来了,却只是针对MALBAC在癌症方面的应用,而使用MALBAC进行胚胎筛查在美国没有得到支持。在那次用于生殖应用研究的申请被拒前几天,谢晓亮在国内收到一封中文的求助信。发信者是位生活在中国的渴望能做父亲的人——Q。

      30亿分之一的碱基缺失

      Q患有一种单基因显性遗传病,那是一种与常染色体上的基因缺陷有关的遗传病,属于发生率低于万分之五的罕见病中的一种。患者的肩、膝、肘等关节处会发育出多处骨软骨瘤,导致生活不便以及疼痛,唯一的治疗方法只能不断通过手术方法切除这些肿瘤。

      在国外一些罕见病相关的公益论坛上,Q了解到,有可能使用胚胎植入前遗传诊断(PGD)的方法生出一个健康的孩子。PGD通常是指在体外受精过程中对有遗传风险的胚胎进行遗传学分析,选择基因正常的胚胎移入宫腔。

      2012年, Q去国外的生殖诊所咨询了基因咨询师,认识到了自己疾病的复杂性——要对后代进行基因筛查,必须首先精准地定位疾病相关的致病突变。回国后,在通过美国贝勒医学院和北京基因检测机构朋友的帮助下,Q对自己及部分家人进行了基因测序,结合了一篇日本的研究者进行的遗传性多发性骨软骨瘤家系及相关致病基因的研究,基本定位了自己的疾病源于EXT2基因上的一个微小的变异。

      人类的染色体上有30亿个碱基对,EXT2基因是其中的一条有14万9千多个碱基对的DNA序列,这条序列具有丰富的多态性,2011年的一篇论文显示,它的突变类型至少有84个,而Q的致病突变是第二号外显子的某个位置缺失了一个胞嘧啶核苷酸(C),是这个基因上14万9千分之一的缺失,放在整个人类基因组中,是30亿分之一的缺失。当时的基因诊断技术,只能对地中海贫血、血友病等少数几种了解得比较透彻的单基因疾病进行筛查,因为当时的主流方法不能对这种单个位点进行精密检测,而对遗传性多发性骨软骨瘤这类不多见的单基因疾病患者,想拥有一个健康的孩子,仍然是件拼几率的事情。

      2013年,有朋友介绍Q读了谢晓亮关于MALBAC的论文,并介绍说,这项新技术有可能对单个致病位点进行植入前筛查,帮助下一代免于该遗传疾病的困扰。于是Q便发信向谢晓亮求助。

      精准的极致

      MALBAC的精髓在于“精准”。这项技术的初衷是测量单个DNA分子中的基因序列,而谢晓亮的实验室,长期以来致力于研究单个分子。

      “在只有一个拷贝的情况下,还能检出所有该检出的东西,几乎是精准的极限了”,陆思嘉这样向《知识分子》介绍MALBAC,这个年轻人是谢晓亮的博士研究生,2012年MALBAC论文的并列第一作者,目前是国内主推单细胞测序的亿康基因公司的CEO,他回忆,“当时我们其实只是在追求这种科学上的极致,用途什么的,想的并不多”。

      传统的测序方法源于桑格。1977年,桑格提出末端中止测序法,奠定了核酸测序技术的基础。根据桑格的方法,用酶将DNA双螺旋在不同的字母以及不同长度上咬断,然后将无数的断点拼成一条DNA链。桑格之后,又有人利用颜色荧光标记去捕捉DNA聚合酶合成互补链时发出的荧光信号,经计算机软件处理后,获得待测DNA的序列信息,这便是更迅捷和准确的二代测序技术。二代技术的代表产品包括Life Technologies 的SOLiD和Illumina的HiSeq。谢晓亮的实验室投入到MALBAC的研究,是在“SOLiD3刚刚开始,Illumina还没有推出HighSeq”的时代。而对于单分子这样小的样本量,所有这些传统的测序方法就显得精确度太低了。

      为什么样本量太少会测不精确?测序的第一步需要先将样本扩增,一旦复制中出现微小的错误,在接下来的指数复制过程中,错误被不断放大,实验者没有办法区分哪些信息来自错误副本,哪些信息来自母本。要做到精确,办法之一就是使得测序的复制程序中每一个拷贝都来自最初的母本。谢晓亮团队最初尝试过的方法包括引入第五个碱基,用以区分副本和母本,然而,效果并不如所愿。最终被采取的办法是用某种环状结构将拷贝锁定,让拷贝无法复制自己,所有的拷贝只能来自母本。整个过程耗时三年,在2012年发表于《科学》杂志的文章《基因水平上对单细胞中单核苷酸和重复片段的检测》中,他们指出,新方法尤其适用于样本少,或对测序精度要求高的情况,比如,胚胎的植入前筛查,以及癌症的致病突变。

      靠运气还是靠科学

    第一位MALBAC宝宝出生照(前排左起依次为谢晓亮、乔杰、汤富酬)

      从技术到婴儿,不到三年时间

      收到Q的来信后,谢晓亮马上意识到,这是一个足以避免“茱莉式”的伦理问题的病例,“一旦受精卵里有致病的等位基因,婴儿100%会得这个病” ,因此有充分的理由去避免这样的胚胎。他把邮件转给了他们在北京的合作者汤富酬,一位北京大学BIOPIC的年轻教授,主要研究方向是生殖细胞与胚胎干细胞。信又被汤分享给了他的合作者,北医三院的乔杰团队。MALBAC 在生殖上的应用在中国开始了。

      同年5月,在乔杰、谢晓亮、汤富酬三个人的联合团队与Q取得联系并进行论证,10月取卵,经过了胚胎的培养和筛查,从18个胚胎中选出了7个完全正常的胚胎。两个月后,医生们选了质量最好的第4号胚胎进行植入。次年10月,宝宝出生,体重4030克,身长53厘米。随后的脐血基因检测再次证实,婴儿不含致病位点。这是世界上第一位运用MALBAC技术进行筛检而生出的婴儿。

      在这之后不到2个月,第二位MALBAC宝宝出生,这个婴儿的检测中甚至不需要提取胚胎细胞——因为致病基因来自母亲,联合团队使用卵母细胞分裂成卵子时残留在细胞中的极体进行检测,便足以检出胚胎是否携带基因缺陷,这个极体测序的技术发表在了《细胞》杂志上。

      人类大概有超过7000种具有遗传性的罕见病,这些疾病的很大一部分是缘于单基因突变,现在被确定为单基因疾病的罕见病有超过400种,这其中,研究比较充分的大概五十多种。目前,在北医三院生殖医学中心,MALBAC方法已经为33对夫妇进行过植入前胚胎的遗传筛查,目前出生的婴儿已有6名,妊娠中3名。这种方法所覆盖的单基因疾病已经有18种,除了多发性骨软骨瘤,还有少汗型外胚层发育不全、脊肌萎缩症、枫糖尿病、多囊肾、α-地中海贫血、原发性免疫缺陷等等。而在北医三院,每年进行的胚胎植入前遗传诊断或筛查的病例大约有300例,这些,都可以利用MALBAC扩增测序方法。

      筛选时所用的是否是正确的致病基因同样至关重要。“毕竟,对发病率低的相关疾病遗传学方面研究并不是非常充分”……对家族病史研究的不足,以及国内遗传咨询方面的缺失,也是目前针对家族遗传病进行产前筛查时的一个重要瓶颈所在。“前几例大部分都是医院生殖与产前诊断的医生在做”,陆思嘉告诉我们,目前已有美国的执证遗传诊断师参与进来,对疑难病例进行确认。

      “遗传学诊断与基因检测同样重要,因为我们的目的是为了得到一个优秀的胚胎”。斯坦福大学医学院胚胎学家、试管婴儿技术专家贝尔博士(Barry Behr)谈及这个问题时表示,他认为,在与遗传疾病有关的生殖筛查中,从致病基因与相关缺陷的定位到筛查,每一个环节都必须百分百的精确,“这件事情不能靠运气,这是精准的科学”。

      对话谢晓亮:

      这么快造福人类是我预先没有想到的

      遇见谢晓亮老师是在十月,第一个MALBAC宝宝一周岁之际。这位哈佛大学教授是一位在基础科学方面非常知名的科学家,他生于学术世家,强调“一个科学家的成功很难设计,很多东西还是要回到基础研究,回到我们最本源的兴趣、好奇心”,却也忘不了表示,“我也比较希望让自己的科技成果——甭管是基础的还是应用的——都能够造福人类”。

      问:与某些也在基础科学上作出过重要贡献的科学家相比,您显得比较关心自己的研究成果得到应用,希望它能够造福人类。

      谢: 可能每一个人都希望自己能够做点造福人类的事情,但作为一个科学家,如果你一心就想“我要造福人类”,也不一定能实现自己的愿望,因为很多东西还是要回到基础研究,回到我们最本源的兴趣、好奇心。三年之前,我们谁也么没预测到 MALBAC婴儿。所以,我觉得一个科学家的成功,是很难设计的。我可能属于兴趣比较广泛的那种(科学家),我对科学研究感兴趣,我也比较希望让自己的科研成果——甭管是基础的还是应用的——能够造福人类。(这个愿望可以实现),应该算是我们比较幸运吧,当然了,我们的团队也非常齐心合力。

      问:您目前最满意的研究是哪一项?是MALBAC吗?

      谢: MALBAC 的使用性和影响范围也许是我们目前所有研究成果中最大的, 现在MALBAC婴儿都一岁了。我自己有时候都觉得有点不大相信, 我们实验室发明过很多技术,但MALBAC技术可以这么快的造福人类是我预先没有想到的,我们很满意, 但也在继续创新。

      问:谈谈您是如何想到做MALBAC这类研究的?另外,您觉得,自己是化学家、物理学家,还是生物学家?

      谢:我从小就喜欢物理,好动手。我大学专业是物理化学。研究生时用超快激光研究化学和生物化学反应动力学,以后一直想用新技术手段来解决科学问题。研究的好机会往往在学科交叉之处。独立工作后,我的研究小组一直在作单分子的研究,用来理解生命过程,先在细胞外,后在细胞内。几年前我们在做新一代测序仪。我很自然就想到把测序做到单细胞单分子的水平。

      问:您怎么看精准医疗?

      谢:精准医疗不是幻想,而在变为现实。我觉得我们和北医三院乔院长的工作是精准医学的一个生动案例,有什么比一个细胞更精细?比一个碱基更准确?我们终于有办法在单分子的水平上来检测、理解,甚至改变生命了。这是很激动人心的事!

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