清华大学副校长施一公做客《开讲啦》:做科研是最浪漫的事情

9月9日,2017未来科学大奖在北京揭晓。中国科学技术大学潘建伟凭借其在量子光学技术方面的创造性贡献,使基于量子密钥分发的安全通信成为现实可能获得“物质科学奖”,清华大学施一公因其在解析真核信使RNA剪接体这一关键复合物的结构,揭示活性部位及分子层面机理的重大贡献摘得“生命科学奖”。今年首度颁发的“数学与计算机科学奖”则授予在双有理代数几何学上作出的极其深刻贡献的北京大学许晨阳。

清华大学副校长,著名结构生物学家施一公获得“2017年未来科学大奖-生命科学奖”,奖金高达100万美元。9月16日晚22:38,由中央电视台综合频道和唯众传媒联合制作的中国首档青年电视公开课《开讲啦》,特别邀请施一公教授,分享他的成长历程与选择,以及他对卓越人才的期望与思考。


《开讲啦》视频《施一公:做科研 让我重获内心的满足和宁静》

经历懵懂与迷茫,最终确定科研之路

年少的施一公,牢牢记住了小学政治老师对他说的“你要为咱驻马店人争光”,他努力学习,最终成功保送到了清华大学。20岁时,父亲的意外过世给他造成了巨大的打击,也改变了他的人生态度。从此,他不再是懵懂的大三学生,简单地继续着自己的学业,而是立志要改变这个社会,要让这个社会变得更好。

清华大学副校长,著名结构生物学家施一公

从清华大学到出国留学、博士毕业,他也曾有过迷茫和徘徊,考虑过转行读计算机、经管专业,甚至通过面试拿到了一家保险公司中国首席代表的职位。在诱人的高薪面前,他发现做科研更让自己的内心平静。他说:“一旦进了实验室以后,发现在科学研究这个殿堂里面,是如此之神妙。”于是,当时的施一公最终坚决选择了科研之路,并认识到科研才是推动社会最强大的一股力量。施一公的人生选择背后,有父母与家乡人民的期许,有兴趣之所至,更有对社会的责任与担当。

知足常乐是创新的大敌

2008年,已是美国普林斯顿大学终身讲席教授的施一公,毅然辞职回到母校清华大学执教。很多人问过他为什么,在演讲中,施一公教授回答了这个问题,他说自己回国最根本的原因是“想影响一批青年人,想培养最优秀的创新型人才”。

清华大学副校长,著名结构生物学家

他常常反思,为什么我们的大学生中难以产生拔尖的创新人才?为什么极其优秀的中国学子到了国外,脱颖而出的比例非常小?施一公发现,这些优秀的中国学生非常容易满足。我们的传统文化非常推崇知足常乐,施一公认为,知足常乐用来对生活,对物质利益的追求是好的,但用来对科研,对学术追求,知足常乐便是创新的大敌。更多未来科学大奖解读:www.yangfenzi.com/tag/futureprize

他希望当代的大学生们能够追求卓越,把自己的天赋发挥到极致。在满足小我的同时,更要把社会放在心上,只有给社会带来价值,才算真正实现自己的人生价值。

无法理解“以金钱论英雄”的价值观

施一公认为,大学,尤其是研究型大学,就是培养人才的地方,是培养国家栋梁的地方。他说,来清华的70%~80%的高考第一名选择就读经管学院,这一点让他很痛心。不是说金融不能创新,不能培养卓越人才,而是当所有的父母,所有的精英学子,迫于就业压力一窝蜂而上,都选择金融的时候,就出了问题。梦想还没开启的时候就先想着挣钱,这样的价值观他说自己不是不理解,而是不能理解。在施一公教授看来,青年人应该好好地走自己的路,不要轻易地被周围的价值观牵引,尤其不要轻易地被“以金钱论英雄”的价值观所牵引。

清华大学副校长,著名结构生物学家

现场有一位青年代表是今年的高考毕业生,即将步入清华大学经管学院。当青年代表在现场主动与施一公教授展开讨论,表达自己的观点时,施一公非常高兴能够听到学生有自己的思考与判断。

施一公教授身体力行,以自己的亲身经历勉励当代青年学子,不轻易满足,不追名逐利,以科研创新、造福社会为己任,成为对社会有担当的下一代。

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2017未来科学大奖获奖名单

生命科学奖-获奖人

2017未来科学大奖 生命科学奖得主施一公

施一公,1967年生于中国河南,1995年在美国约翰霍普金斯大学获得博士学位。现为清华大学教授,清华大学副校长。

施一公博士在解析真核信使RNA剪接体这一关键复合物的结构,揭示活性部位及分子层面机理的重大贡献。

分子生物学的中心法则是:遗传信息从DNA到RNA再到蛋白质。从酵母到人等所有真核生物的基因含有外显子和内含子,前者是编码蛋白质的DNA序列,后者不含蛋白质编码信息。DNA指导下转录出前体信息RNA后,剪接体将内含子切除,这样得到成熟的信使RNA,后者通过翻译将遗传信息传到其编码的蛋白质的氨基酸序列中。RNA剪接的异常可以导致多种人类疾病。但是,在施一公博士的研究之前,剪接体的近原子分辨率结构没有得到阐明。

应用近年冷冻电镜的技术突破、结合前人对剪接体生物化学和结构生物学研究,施一公博士首先解析了真核剪接体近原子分辨率的结果,第一个揭示了活性部位,很大地推进了我们对剪接体复合物的理解[1,2]。继此,施一公博士解析了剪接过程剪接体三个重要中间过渡复合物的结构[3-6],显示剪接体功能重要的重构和结构基础。施一公实验室还报道了人类剪接体的原子分辨率结构[7]。结合德国马普生物物理化学研究所的Reinhard Lührmann博士和英国分子生物学实验室的Kiyoshi Nagai(長井潔)博士等科学家的贡献,施一公实验室的结构推动我们对剪接过程的机理理解,为治疗剪接体相关的人类疾病提供了结构框架。

[1] Science 349: 1182 (2015).
[2] Science 349: 1191 (2015).
[3] Science 351: 466 (2016).
[4] Science 353: 895 (2016).
[5] Science 353: 904 (2016).
[6] Science 355: 149 (2016).
[7] Cell 169: 918 (2017).

生命科学奖揭晓-左起丨谢晓亮、骆利群、李彦宏、何川、饶毅和王晓东

生命科学奖揭晓-左起丨谢晓亮、骆利群、李彦宏、何川、饶毅和王晓东

物质科学奖-获奖人

2017未来科学大奖  物质科学奖得主潘建伟

潘建伟,1970年生于中国浙江,1999年在奥地利维也纳大学获得博士学位。现为中国科学技术大学教授。

潘建伟和他领导的研究团队发展了一系列量子光学方面的创新技术,包括高全同性单光子源、超高亮度多光子纠缠源、独立光子间的量子干涉、线性光学量子逻辑操作等,利用基于光纤和可信中继的量子密钥分发实现城域和城际范围的安全量子通信,利用基于卫星和自由空间平台的量子密钥分发实现洲际尺度的实用化的量子通信。这些发展最终将带来一个连接中国和世界各个角落的实用量子网络。

通信安全是人们数千年来一直追求的目标。在现代社会,包括商业和金融、军事和国家安全在内的很多领域都依赖通信安全。目前的加密方法如RSA和SHA通信协议都面临着来自量子计算机的威胁。而另一方面,基于量子力学基本原理的量子密钥分发提供了原理上无条件安全的加密方式,从而提供了一种终极的安全通信手段。

潘建伟的工作使得中国在量子通信领域处于世界领先地位。他的团队首先于2009年在合肥、2012年在济南使用光纤实现了城市量子通信网络。在2016年,他们使用光纤在北京和上海间建设了世界上最长(超过2000公里)的量子链路,并通过十几个可信中继站来克服脆弱量子信号的衰减。为了克服由于不完美的单光子源和探测器导致的安全漏洞,潘建伟团队发展了诱骗态量子密钥分发和基于独立光子干涉的测量设备无关量子密钥分发,使得量子通信的现实应用成为可能。该团队还率先发展了包括纠缠交换和纠缠纯化、量子存储和相位稳定方法在内的量子中继技术,来最终取代这些可信中继。潘建伟发展的多光子干涉在这些技术中再次发挥关键作用。

潘建伟团队还成功实现了世界上第一个卫星与地面之间的双向量子链路,使得星地间的量子密钥分发可以超过千公里,成码率超过1kbps。这是一个在极端条件下(大气湍流、强震动、强温差、宇宙射线等)首次达到的高精度量子光学操控实验。此外,该团队具有高空间分辨能力的、在强背景下对单光子的高灵敏探测技术,以及高精度的瞄准、捕获、跟踪技术,使得基于卫星平台的自由空间量子通信成为可能。

物质科学奖揭晓-左起丨徐小平、季向东、丁洪、吴鹰和邓锋

物质科学奖揭晓-左起丨徐小平、季向东、丁洪、吴鹰和邓锋

数学与计算机科学奖-获奖人

2017未来科学大奖 数学与计算机科学奖 许晨阳

许晨阳,1981年生于中国重庆,2008年在美国普林斯顿大学获得博士学位。现为北京国际数学研究中心博雅讲席教授。

许晨阳博士在代数几何学上作出了极其深刻的贡献,特别是在双有理几何与奇点及其对偶复形的拓扑结构上取得了卓越的成绩。

许晨阳在与C. Hacon和 J. McKernan的合作研究中发展了具有对数结构的一般型空间序对的有界性理论。这一理论的一项主要应用是证明了一般型代数簇的自同构群的有限性。这极大地推进了一百多年前Hurwitz在代数曲线情形的古典结果与二十世纪八十年代肖刚在代数曲面情形的工作。这一理论的其他重要应用包括Shokurov的ACC猜想的完全解决,以及在任意维数推广Deligne-Mumford的稳定曲线理论。许晨阳与李驰合作建立了用极小模型纲领研究Fano代数簇的K-稳定性的一种理论架构,可以将涉及K-稳定性的问题归结为特殊检试构型的研究。许晨阳在与C. Hacon的一篇论文中证明在特征为p情形下的三维代数簇上存在多重theta翻转操作(此处p是大于五的素数),推广了日本数学家森重文在特征零情形的工作。在与J. Kollar的合作中,许晨阳发展了用极小模型纲领研究对偶复形的理论;特别,他们研究了具有对数结构的Calabi-Yau序对的对偶复形,证明了其基本群的有限性质,从而解决了Kontsevich-Soibelman猜想在维数不超过四时的情形。

许晨阳教授发展了极为可观的理论和突破性技术,解决了一系列代数几何学中很多不同领域的重要几何问题, 得到国际同行的高度评价,同时为代数几何学在中国的发展作出了重大的贡献。

数学与计算机科学奖揭晓-左起丨夏志宏、励建书、田刚、李凯、丁磊、马化腾和王强

数学与计算机科学奖揭晓-左起丨夏志宏、励建书、田刚、李凯、丁磊、马化腾和王强

作为中国第一个民间发起的科学奖项,未来科学大奖强调奖励主要在大中华地区完成的,最有国际影响力的,经过时间考验的原创科研工作的科学家,不论其国籍、性别和年龄,意在推动大中国地区基础科学研究、吸引全球科技人才、促进科学事业发展。未来科学大奖同时希望,通过这种激励示范效应,激发整个社会对科学的热爱,对科学家的尊重,对科技前沿的关注,提升中国公民科学素养。

未来科学大奖的评审体系主要参考诺贝尔奖。科学委员会推荐出国际专家作为提名人。候选人产生后,请全球范围相关领域专家对候选人的工作给予评价,科学委员会根据评价结果投票确定获奖者,并请清华大学法学院高西庆和毕马威中国组成监管委员会,监督整个评奖过程。现科学委员会由15位著名科学家组成,包括中国科学院物理所丁洪、芝加哥大学何川、斯坦福大学李飞飞、普林斯顿大学李凯、上海交通大学、香港科技大学励建书、斯坦福大学骆利群、李政道研究所季向东、北京大学饶毅、北京大学田刚、北京生命科学研究所王晓东、麻省理工学院文小刚、美国西北大学夏志宏、哈佛大学谢晓亮、加州大学伯克利分校杨培东、及美国Scripps研究所余金权。

未来科学大奖单项奖金为六百八十万人民币(约合一百万美金),每项奖金由四位捐赠人共同捐赠:“生命科学奖”捐赠人为丁健、李彦宏、沈南鹏、张磊;“物质科学奖”捐赠人为邓锋、吴亚军、吴鹰、徐小平;“数学与计算机科学奖”捐赠人为丁磊、江南春、马化腾、王强。

2016年首届评奖,未来科学大奖共颁发了“生命科学奖”和“物质科学奖”两个奖项。生命科学奖授予了香港中文大学卢煜明,奖励他基于孕妇外周血中存在胎儿DNA的发现在无创产前胎儿基因检查方面做出的开拓性贡献。物质科学奖授予了清华大学薛其坤,奖励他在利用分子束外延技术发现量子反常霍尔效应和单层铁硒超导等新奇量子效应方面做出的开拓性工作。

2017未来科学大奖定于10月29日在北京举行颁奖典礼,作为两天未来论坛年会中的一部分。全球四十余位具有卓越影响力的顶尖科学家出席见证,并将在前一天的未来论坛年会上做有关前沿科学及未来展望的精彩专题演讲。这次未来论坛年会共有十四场专题研讨会,题目包括未来计算、脑科学、新能源、基因技术等。

未来论坛是由中国时下深具影响力的一批互联网先行者、投资界成功者、科技业前沿者发起,并于2015年1月20日正式创立。未来论坛将网罗全球最新技术和有洞见的人, 进行跨界、跨地域、跨年龄的交流与互动。它提供了一个入口,一个平台,让人们在基础逻辑的普适认知下,去获得方向感,去感知影响力,去踏进一片净土,去得到思想的孵化。

未来科学大奖成立于2016年,是中国大陆第一个由科学家、企业家群体共同发起的民间科学奖项。未来科学大奖关注原创性的基础科学研究,奖励在大中华区取得杰出成果的科学家(不限国籍)。奖项以定向邀约方式提名,并由优秀科学家组成科学家委员会专业评审,秉持公正、公平、公信的原则,保持评奖的独立性。

未来科学大奖,目前设置“生命科学”、“物质科学”和“数学与计算机科学”三个奖项。生命科学奖涵盖所有与大生命学科相关的基础科学领域,包含医学、偏生物的基础化学;物质科学奖涵盖所有与物质科学相关的基础科学,如物理、化学;数学与计算机科学奖涵盖数学与计算机学科相关的基础和应用研究。每个奖项获奖人数不超过5位,每一奖项由四位捐赠人共同捐赠,每人出资25万美金,单项奖金100万美金。捐赠人为未来论坛理事或选择公共声誉优良、社会贡献突出且深度认同科学价值的行业领袖定向捐赠。

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2 Responses

  1. |未来•人|独家专访2017未来科学大奖生命科学奖得主施一公: 基础研究的喜悦无与伦比说道:

    专访
    施一公 & 未来论坛

    keywords
    2017未来科学大奖/ 生命科学奖 / 施一公

    2017未来科学大奖获奖名单公布后,未来论坛青年理事王皓毅第一时间通过电话连线对生命科学奖得主施一公进行了独家专访。

    2017未来科学大奖
    生命科学奖得主

    图片丨施一公

    施一公,1967年5月5日出生于河南省郑州市,1989年毕业于清华大学,1995年在美国约翰霍普金斯大学获博士学位。中国科学院院士、美国科学院外籍院士、美国艺术与科学院院士、结构生物学家、清华大学教授。现任中国科学技术协会第九届全国委员会副主席,清华大学副校长,西湖高等研究院首任院长。


    未来论坛青年理事王皓毅电话连线施一公教授

    以下是采访内容:
    01
    获奖成果的意义

    王皓毅:施教授您好,首先祝贺您获得了2017未来科学大奖生命科学奖!我们想代表未来论坛和公众问您几个简单的问题。您的获奖理由主要是关于RNA剪接体的结构以及机制的一些工作。请您用更为通俗或者简单的话给公众介绍清楚这个工作的意义在哪里?

    施一公:好的。这次“未来科学大奖”给我的表彰主要是对“解析真核细胞信使RNA剪接体这一关键复合物的结构,揭示活性位点及分子机理”的贡献。我尽量用比较通俗的语言来解释一下我们研究的意义。

    每一种生物,包括我们人类的行为、语言、思考等一切生命活动都是由我们的基因所控制的,这是一个大家比较熟悉的常识。父母对子女的基因遗传以DNA作为载体来实现。DNA承载的遗传信息决定了我们从一个受精卵发育成一个胚胎,变成一个婴儿出生,一步步发育成熟,又至衰老。那么基因如何控制每一个生物体的生命过程呢?DNA储存的遗传信息首先要转化成可以执行具体功能的蛋白质,已知的生命活动绝大多数是由蛋白质们来执行完成的。这个遗传信息从存储的DNA转化为具有各种结构、执行各种功能的蛋白质的过程,就叫做中心法则。

    说到这对非生物专业的朋友来说可能已经有点晦涩了。我打个比较粗略的比方,如果说生命活动是一部电影,那么DNA是一部用密码写成的脚本,蛋白质们就是演员和道具,共同演绎完成这部电影。但从加密的脚本到最终的影片,还需要解码、需要对脚本进行编辑成为成熟的剧本,这就是信使RNA要做的事情。

    在地球上被称为“真核生物”的生命体中,中心法则的执行过程可以分解为三步:第一步是把我们的遗传信息从DNA传递到前体信使RNA,也就是解码的过程。这个前体信使RNA和DNA是一一对应的关系。在真核生物中,绝大多数的前体信使RNA还不能够被直接翻译成蛋白质,因为它们常常包含有一段或者若干段长度、序列各异的片段,这些片段并不能编码蛋白质,它们被称为内含子。内含子们不能够进入最后的剧本,它们要被剪掉。前体信使RNA上,除了内含子之外其他的片段就叫做外显子。想象一下,每一条前体信使RNA就是由长度和序列各异的内含子和外显子交错连接起来。把前体信使RNA中的内含子剪裁掉,把包含有效信息的外显子拼接在一起成为成熟的信使RNA,这个过程就叫做“剪接”(splicing),顾名思义,剪掉内含子,连接外显子。成熟的信使RNA就可以被翻译成蛋白质了。蛋白质们辛勤做功,实现我们的运动、思维、感知、睡眠等等生理过程。

    剪接这么简单的一个词,要实现起来可是异常复杂。因为内含子实在是变化太多了,一个内含子可以只有短短的几个核苷酸,也可能有成千上万个核苷酸;而内含子与外显子也是相对而言,一个内含子在另一种剪接方式下就变成了可以编码蛋白质的外显子,反之亦然。外显子的拼接方式也异常复杂,不仅可以12345的顺序拼接,还可以打乱顺序12543地拼接,甚至来自不同前体信使RNA的外显子们还可以“跨界”连接。因此,同样的DNA模板,同样的前体信使RNA,因为剪接的不同,传递下来的意思完全不同了。这只是一个简单的类比,事实上,细胞世界中前体信使RNA的剪接要更加复杂。同一条前体信使RNA的剪接方式不同,产生的成熟信使RNA就千变万化,从而导致最后的产品蛋白质随之千变万化。

    听起来好像内含子们杂乱无章,剪接随心所欲,当然不是!每个细胞对于每一条前体信使RNA的剪接在时空上是非常精准的。剪掉谁,剪掉多长,什么时候剪,按照什么顺序把外显子拼接起来,这每一个都是可能改变细胞命运的关键问题。想一想,一步走错,结果就千差万别,生命活动也就乱了套。所以毫不奇怪,人类的遗传疾病,大约有35%都是因为剪接异常造成的。

    正因为剪接如此复杂又如此重要,这个过程不论是在单细胞的酵母中还是在我们复杂的人类中,都是由一种具有巨大分子量、由几十到几百种蛋白质和五条RNA动态组合形成的一个超大分子机器,被称为“剪接体”(spliceosome)。生化教科书将剪接体形容为细胞里最复杂的超大分子复合物,毫不为过。

    施一公
    我们再回顾一遍,中心法则是指从遗传物质变到控制生命过程的蛋白质这样一个信息传递过程,在真核生物里面是三步曲,每一步都有大分子复合物来催化完成:第一步转录,从DNA到前体信使RNA,由RNA聚合酶催化,这一步基本在2006年之前就从分子结构上搞清楚了;第三步从成熟的信使RNA翻译成蛋白质,由核糖体催化,这一步也基本在2006、2007年之前了解得比较清楚。我这里说“比较清楚”是指由于结构的解析,从而在原子、分子的层面上可以很清楚的看到这一步是如何完成。RNA聚合酶的结构解析获得了2006年的诺贝尔化学奖,核糖体的结构解析则获得了2009年的诺贝尔化学奖。但是中间这一步,也就是剪接,从不成熟的前体信使RNA到成熟的信使RNA这一步相对而言在分子层面很不清楚。事实上,剪接这一现象早在1977年就被两位美国科学家PhillipSharp和RichardRoberts发现,他们因此在1993年就已经获得诺贝尔生理或医学奖。但是这一步究竟怎么完成,在2015年之前我们仍只是在遗传和生化研究上有一些线索和证据,但在结构和分子机理上并不清楚。如前所述,这一步也应该是整个中心法则三步中最复杂的一步。

    02
    未来研究方向

    王皓毅:您解释得非常清楚。您觉得目前第二步对于分子机理的理解,在您以及其他一些国际同行的工作基础上,我们已经接近完美了,还是说仍有很多工作要做?您现在在这个方向上最为核心的课题是什么?

    施一公:从1977年算起,经过将近40年的研究,到了2015年初,我们在遗传角度和生化角度已经把这些RNA剪接的过程梳理出来了,化学原理也知道了,哪些蛋白、RNA来执行剪接过程也发现的差不多了。但是我们就是没有眼见为实,我们并不知道这么复杂的剪接过程是如何被精准地控制着有序发生的,我们不知道剪接体的众多组分是如何排列组合的。每个组分并不是固定不动的板砖,某些特定组分会在剪接的特定过程中伸伸胳膊动动腿,从而精准地找出内含子的边界,在恰当的时间恰当的地方,剪一刀或者打个结。这个过程如此复杂。要想理解它,就要捕获剪接体在工作中每一个状态的结构。不过,在2015年之前,别说每一个了,就算是随便一个状态也都被结构生物学界和RNA剪接领域视为mission impossible (不可能完成的任务)。

    我从博士研究就做DNA和RNA的蛋白结合,选择博士后时还曾面试过研究核糖体结构的实验室,我在普林斯顿期间也一直关注着剪接体的研究进展,因为我觉得这是结构生物学的终极课题之一,极有挑战性。但我认为当时的技术发展相差甚远,所以一直没有痛下决心开始。直到2007年回清华,我注意到了冷冻电镜领域进步迅速而且潜力巨大,所以我对电镜的未来很有信心,判断是一个非常好的时机。清华大学恰好拥有良好的生物电镜基础,学校批准了我们购买高端电镜的请求。坦白说,我预测到了电镜技术会有进步,却没有想到这场革命性进展来的如此迅疾。
    迄今,我的实验室在这个领域里已经攻关整整十年了。在世界范围内,在2015年之前,我们知道的结构信息、包括我自己实验室前期做出来的,都是片断,都是个别蛋白或个别蛋白复合物在剪接体中的一些结构信息,就像是一个大的立体拼图,你只看到拼图游戏中的一两个小的图块在哪儿,从来没有把这个拼图放在一起看过。2015年5月份,我的实验室第一次把来自酵母的一个内源剪接体的空间三维结构解析到了近原子分辨率的3.6埃,这是人类第一次完成这个大拼图,我们完整地看到了每一个拼图的小片周围是哪些其他的图块,它们是如何组合在一起成为一个漂亮的机器。这个结果在同年8月份以两篇背靠背文章的形式发表于《科学》周刊。

    从那儿以后,我的实验室以及世界上其他一些研究剪接体结构的课题组就展开了对剪接体各个工作状态结构的探索。世界上主要还有另外两个团队,一家在德国马普所、一家在英国剑桥大学的分子生物学实验室,分别由德国科学家Reinhard Luhrmann和日裔英国科学家Kiyoshi Nagai率领。在我们2015年取得突破之后,这两家实验室和我们一起在不同的剪接体的结构探索中陆续取得一系列重要的成果。迄今,我的清华实验室一共捕获到了酵母剪接体处于5个工作状态的高分辨率结构,Nagai获得了与我们类似的2个状态和一个处于更早阶段的状态。所以在酵母中,六个关键状态已经被捕获,我个人认为酵母中对于剪接体的分子机理我们已经了解到70-80%。

    相比于低等的酵母,我们人类中的剪接体不论从成分组成还是结构,都更大更复杂。人类剪接体高分辨率结构解析的第一个突破也是我们实验室做出的—在今年夏天5月份的《细胞》杂志上,我们第一次报道了来自人源剪接体近原子分辨率的三维结构;应该指出的是,Luhrmann实验室今年早些时候报道过同样状态的人源剪接体的中等分辨率结构。8月,Luhrmann实验室还报道了处于另外一个状态的中等分辨率的人源剪接体结构。

    总结起来,在对剪接现象的分子机理探索上,在酵母中我们已经取得了长足进步,征程过半;在人源中我们虽然刚刚起步,但是因为酵母和人类在剪接过程中有相同的化学机理和保守的蛋白序列,我相信对人类剪接体的结构研究、以及整个前体信使RNA的剪接机理,在一年之内会取得长足进步,在两到三年之内应该大致搞清楚主体问题。对此我很乐观。

    王皓毅:谢谢您。所以您现在主要攻关的就是人的剪接体的机制,对吧。

    施一公:对,我们酵母剪接体还在做,还差一两个关键状态。虽然越往后技术上越难,但是我相信我们与其他友好合作及竞争的几个实验室最终会把酵母剪接体所有关键工作步骤的结构基本都捕获,重构出一部相对完整的RNA剪接影片。酵母剪接体,如果作为一个大的战役来讲即将结束,剩下的是局部战斗。但这些战斗还需要多年,它不再是两年三年的攻坚战,也许可能是五年、十年、甚至二十年的持久战,因为我们解析了正常的剪接体结构之后,就要利用酵母利于引入突变的特点来研究与疾病有关的剪接体突变体的结构,看看它们如何变的异常,如何导致疾病;还要研究剪接体的调控机理,理解它们的时空调控等等。所以说即使在酵母中也还有多年的工作要做,细水长流,但是就酵母剪接体结构本身的战略性大进展我认为已经接近尾声。而已经展开的针对更为复杂的人源剪接体的结构生物学探索则是另外一场攻坚战。

    王皓毅:您现在用的冷冻电镜技术,得到的应该还是某一个时刻的一张照片。有没有可能将来出现某个技术可以让我们看到活体实体分子在分子水平的运动?

    施一公:冷冻电镜技术过去十来年确实经历了一场革命,为结构生物学、甚至其他的生命医药相关学科带来了巨大变革。冷冻电镜跟大家想象中的用电子显微镜只能观察到一个蛋白质大分子的轮廓已经完全不一样了。因为几年之前冷冻电镜在技术上取得了突破,一是硬件,也就是探测器或照相机的革命性突破,二是软件计算方法的进展。以前获取电镜图像,与我们日常用的相机类似,经历了胶片和CCD两代探测器,但都有这样那样的问题,限制了分辨率的提高。最近十年,材料科学、物理学、计算机科学、包括数据存储技术等多学科现代科学技术的进步催生了能够直接记录电子的探测器,辅之以图像处理技术和算法的进步,于是把冷冻电镜成像获得的结构从几纳米的分辨率推进到2-4埃,就是0.2-0.4纳米,也就是大家经常讲的近原子分辨率。现在最新的进展是已经达到1.5埃,也许再过几年,用冷冻电镜看到原子水平上的精细结构就会成为常态,会在最精准的水平上理解生命过程。

    生命过程是动态的,而我们现在看到的照片都是静态的。但你可以想像,这些样品在冷冻之前必然是动态的,那么一幅一幅照片最终应该能够还原冷冻之前的各种状态,现在已经有以Joachim Frank教授为代表的电镜专家做理论和方法的探索,试图从静态的照片中还原动态过程。我相信将来随着冷冻电镜软硬件技术的进一步的突破,结合其他的成像手段等,我们将会观测到细胞内生物大分子的动态变化。
    03
    关于剪接体

    王皓毅:剪接体这个战役将来完成的时候,对您个人来说最有趣、最重要的结构生物学问题会是什么呢?

    施一公:在三年前,英国的著名学术期刊《自然》为庆祝X-射线晶体学百年发表了一篇评论,在结尾一段提出了结构生物学的两大“圣杯”:一个就是剪接体,那位写评论的作者可能悲观了一些,没想到一年之后我们就把剪接体的高分辨率结构做出来了;另外一个叫核孔复合体,其分子量超过1亿道尔顿,有剪接体的几十倍。当然剪接体的难度在于其高度动态,有多种工作状态。我们说剪接体的时候不是指一个复合物,而是指一系列的成分和结构都不同的复合物,人为分类到大约十个不同的大分子复合物,每两个之间都有很大的成分和结构变化,它们统称为剪接体。而对于我刚才说的核孔复合体来讲,它是一个相对而言比较静态比较固定的超分子复合物,并且具有八次对称性。这个复合物是目前结构生物学的另外一个重大悬而未决的问题,世界上很多的实验室已经在对这个问题进行攻关,现在最好的分辨率已经到了20埃之内,当然比起剪接体的3-4埃的分辨率,它还有很大的距离。除此之外,随着我们对细胞内精细结构的了解,也许会有一批我们以前可能都未意识到其存在的超分子复合物被发现,与核孔复合物一起成为结构生物学新的攻坚方向,它们的原子精细信息也会陆续被我们结构生物学家们捕获,从根本上加深我们对生命的理解,从根本上促进精准制药的过程。

    但是于我而言,最有趣的应该还是剪接体。如我前面所说,这是持久战。我们不仅要获得它们在体外的结构,我们还想看到它们在细胞内部的动态组合和变化,我们想根据结构信息来设计筛选可能的药物。而我认为对结构生物学这个领域而言,如何获得分子在细胞原位的高分辨率结构、包括其动态信息将会是一个主要的攻坚方向。

    04
    获奖感受和“新人”寄语

    施一公获奖理由

    王皓毅:接下来我把两个问题合在一起,第一是您得到今年未来科学大奖后的感想。第二是对于刚刚踏入生命科学研究领域的新人,您有什么样的寄语或者建议?谢谢。

    施一公:获奖后的感受其实挺多的,当然第一感觉是非常的兴奋、非常的激动,感谢我的提名人、外围评审专家、以及评奖委员会对我工作的认可;感谢我的妻子仁滨长期以来对我繁重研究工作的理解和支持、也感谢两个孩子逐渐开始懂事开始理解爸爸;感谢自然科学基金委评审专家对我的信任和基金委对我研究工作长期的资助。但是感触最大的是,这体现了我国过去十年基础研究长期投入以后中国整个科学技术的发展。剪接体的结构生物学探索,是我完完全全回到清华以后白手起家、探索胶着、最终取得突破的。2007年我回清华的时候,清华大学当时的本科基础教育已经是世界一流,毫无疑问清华大学的本科生培养总体水平世界领先。但实话实说,十年前即便在清华北大这样中国最好的高校,我们在基础研究上还是面临极大的困难、远远落后于欧美一流大学,和世界领先水平总体相差甚远。以至于像清华这样的学校,如果我们想招聘国外一流的青年才俊回国来担任教职的话是非常困难的。

    2007、2008年的时候我经常感慨,如果清华和美国比较好的研究型的州立大学竞争青年人才,我们的胜算我认为当时是不足10%的,我们处于严重劣势。十年之后的今天,比如说在生命科学领域,清华兵强马壮,我们现在的整体规模比十年之前扩大了四倍,从科研实力上扩大了不止一个数量级。我常常鼓励我们的老师、学生说,现在的清华比起美国一般的研究型的州立大学,无论是从科研设施还是竞争实力来讲都不仅仅是略胜一筹,竞争优秀青年人才的胜算应该在百分之八九十!几年前在清华刚刚开始独立研究生涯的六、七位年轻教授被国外一流大学和一流研究机构争相招聘,这一点在十年前想都不敢想!现在我们的师生出国交流的机会很多,很多人回来感慨国内科学研究的支持强度之大、科研条件之好。我一路走过来,回头看确实是今非昔比,与十年前相比已经天翻地覆。

    这样的进步得益于国家对研究型大学基础研究的长期投入,才使得我们有这样的科研条件,能够做出这样的成绩来,能够脱颖而出,所以在我从事的结构生物学领域,我们还是比较自信地说清华已经走在世界前沿;两年前,清华的结构生物学中心入选北京市首批高精尖中心,如虎添翼,进一步坚定了我们在自己研究领域引领世界的信心。所以我非常感谢国家、北京市和清华大学常年来对基础研究的投入和重视。

    另外一个非常强烈的感受就是,尽管未来大奖是奖励个人,但它真正认可的是我们在剪接体结构生物学领域的突破,而这些突破当然不是我一个人做的,我只是这个团队的领队和指导而已。脚踏实地全力以赴做出贡献的是我实验室的博士生和博士后们,几茬学生,历经十年。大家看到的是现在的成果,而看不到我们早期的挣扎、没有发表的结果,其背后也是非常优秀的博士生和博士后,包括从武汉大学来到清华的博士后、现在已经在华中农业大学做教授的殷平,清华本科后加盟我实验室攻读博士学位、现在哈佛医学院做博士后的周丽君和她的小助手周雨霖,以及中国科技大学本科后做我的博士生、现在西雅图的华盛顿大学做博士后的卢培龙,等等,尽管他们的名字并没有出现在2015年的剪接体结构的文章中,但他们前面建立系统、趟了很多路,其实在英雄榜上都应该有他们的名字。随后我的几位博士生和博士后,尤其是清华本科毕业后就跟着我的硕士博士博士后闫创业、中山大学本科后加盟我实验室的万蕊雪、武汉大学本科后加盟清华的杭婧,再往后是白蕊、张晓峰、占谢超、王琳、黄高兴宇,和来自美国的博士后Lorenzo Finci,现在又有最新一代加盟进来,他们真的是英雄。RNA操作对于技术要求极为严格,他们认真设计实验,一丝不苟地分析每一个结果,奋战在我们的冷冻电镜平台、冷室、样品间,用生化、分子生物学的手段优化出最好的样品,用冷冻电镜收集数据。我真是非常幸运,有这些学生信任我的判断,愿意与我一起去冒险和努力付出。他们真是非常的优秀,没有他们就不可能取得这些突破。


    施一公教授和他的团队
    基础研究,很多青年学生可能不了解的时候觉得很遥远,而且觉得很深奥,甚至想象得太过高大上,似乎每一个成果都是惊天地泣鬼神的。其实我很想对我们的本科生、我们的中学生、我们的小学生讲,基础研究确实很深奥,但也非常简单。这个过程大家可以很快的适应,并不是说你一定要数学考多少分,你的数学物理基础要多强才能做基础研究,实际上基础研究的门槛主要是来自兴趣和好奇。我相信,当你对基础研究真正感兴趣的时候,很多人都可以做基础研究,它是一个门槛并不算高,进来以后可以逐渐通过自己的兴趣培养出能力的一门学科。而基础研究一旦入门以后,你会得到无穷无尽的快乐。我相信不仅是我,我的所有取得过研究突破的博士生和博士后都会告诉你们做基础研究获得的喜悦和成就感。尤其是得到突破之后,这种快乐是无与伦比的,我觉得是世界上独一无二的一种喜悦。我有一个学生曾经因为课题不顺利,郁闷到要转行,工作都联系好了,在南方一个消费不太高的城市,年薪20万。但是就在最后半年,他取得了突破,这种苦尽甘来的巨大反差让他改了主意,5年博士毕业后去了美国继续从事博士后研究,最近告诉我他很庆幸最后的坚持。

    我很理解他的这种心态,而且有这种心理变化的人不止他一个,而且我年轻时也经历过。这个世界最容易让我着迷的是不可预测的未来、是未知的那些部分。基础研究的每一项突破都让我们在宇宙中、在地球上把我们人类的已知边界向外拓展了一步,都让人类在未知世界的探索中又往前迈进了一步;而任何一个取得这种基础研究突破的研究人员,无论是学生、博士后、还是教授,都是创造历史的一部分,他们的研究与他们的名字连在一起,这种喜悦是无法用语言来形容的。我想我的很多同事都经历过这种感受,我也想借此激励我们的青年学生保持对科学研究的兴趣。

    王皓毅:谢谢施一公老师。最后再次感谢您接受我们的采访,也再次祝贺您获得今年的未来科学大奖生命科学奖,谢谢您。

    施一公:谢谢大家。

    05
    采访后记

    三位科学家严谨的态度不仅仅是只体现在科研、学术论文等等,他们还用严谨的态度来对待生活的方方面面。即使时间对于他们来说是一件极其宝贵的事情,但是他们也会用心尽力去做好每一件需要他们完成的事,哪怕只是一次专访。

    以大奖礼赞科学家,以态度致敬科学精神!

    06
    写在最后

    访者介绍

    王皓毅
    科学院动物研究所基因工程技术研究组组长。“青年千人计划”入选者。未来论坛青年理事。主要研究方向为基因工程技术和表观遗传修饰技术的开发和应用。

  2. 《开讲啦》 20170916 本期演讲者:施一公( 施一公开讲啦演讲视频)说道:

    本期节目主要内容: 2002年,35岁的他成为普林斯顿大学分子生物学系当时最年轻的终身教授。40岁,他拒绝千万美元科研经费毅然回国,任教母校清华大学。他就是清华大学副校长,结构生物学家施一公!他将一生投入到科研事业,说“做科学是最浪漫的事情”,不能理解现在社会充斥的各种庸俗观念,梦想改变社会。在他身上又有着不同寻常的人生经历。关于科学,关于创新,关于年轻人的选择,他会作何分享?本期节目,听施一公教授开讲! (《开讲啦》 20170916 本期演讲者:施一公)

    听说,本周的开讲嘉宾是一位
    男神级科学家,
    虽然我们已经有一位撒男神了,
    但是,对于有颜又有才的开讲嘉宾,
    我们一向是毫无免疫力的,嘻嘻

    现场观众的架势前面已经介绍过了,
    基本上是塞满了人,
    是不是开始好奇了,
    科学家那么多,
    为什么他被大家称作为男神?

    首先,看身材!

    施教授一出场就引来现场一片尖叫,
    真真是一位长腿欧巴,
    后期的小伙伴,
    即便身材差距的确有些明显,
    但你们有必要这么黑撒宝宝吗!

    施教授身材如此之好,
    这得益于他年轻时候是个运动健将,

    嗯,爱运动的男生魅力会加分哦,
    撒宝宝现场竞走也是醉了。。

    好吧,作为男神多少要有点才艺,
    现场来一曲《智取威虎山》,

    施教授演绎的这段经典唱段,
    等节目播出时看吧,
    绝对别有一番特色哦!

    说起人格魅力呢,
    用施一公教授自己的话说就是——

    年轻时候的施一公,
    在公交车上,
    他要求老人一定要有座位,
    年轻人都得让座。

    施教授自认为这是自己的一个缺点,
    但是的确是个热血青年有木有!

    说了这么多施教授的个人魅力,
    其实,他最大的魅力在于他的科研精神,
    2002年,35岁的施一公成为
    普林斯顿大学分子生物学系
    当时最年轻的终身教授。
    40岁,他拒绝千万美元科研经费毅然回国,
    任教母校清华大学。
    他说:这个社会如此之大,
    宇宙如此之浩渺,
    你梦想还没开启的时候先想去挣钱、去工作?
    Come on(得了吧)!!!

    就是这样一位有棱有角,
    不被世俗观念所牵引,
    一心投入到科学事业,
    梦想改变社会的施一公教授,
    真叫人不得不爱啊!

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